Лечение мелкоклеточного рака легкого: новые методы и экспериментальные препараты

Современные методы лечения мелкоклеточного рака, особенно иммунотерапия и таргетная терапия, открывают новые возможности для врачей и их пациентов.

В настоящее время химиотерапия остается стандартным методом лечения мелкоклеточного рака легких (МРЛ) первого и второго ряда. 

Иммунотерапия добилась успехов в лечении МРЛ, а ниволумаб, пембролизумаб, атезолизумаб и дурвалумаб привели к значительным улучшениям клинических исходов заболевания.

Что касается других вариантов терапии, экспериментальный цитотоксический препарат лурбинектедин (lubrinectedin) уже получил приоритетный статус орфанного препарата на основании значительного показателя объективного ответа 39,3%.

Кроме того, в недавнем исследования фазы II анлотиниба ALTER 1202 достигнуто значительное увеличение выживаемости без прогрессирования (ВБП). 

Перспективными выглядят новые способы интеграции иммунотерапии и низкомолекулярных препаратов группы ингибиторов тирозинкиназы.

Краткий обзор методов лечения мелкоклеточного рака легкого

Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) составляет приблизительно 15% всех случаев рака легкого и является основной причиной смерти от рака у мужчин и второй по значимости причиной смерти от рака у женщин во всем мире.

Прогноз для пациентов с МРЛ остается мрачным, при 5-летней выживаемости менее 5% и средней общей продолжительностью жизни всего 2-4 месяца для пациентов, не получающих какого-либо активного лечения.

Основным фактором риска развития МРЛ остается курение табака, что также связано с высокой мутационной нагрузкой при этом заболевании.

Раннее выявление мелкоклеточного рака легкого является сложной задачей из-за отсутствия специфических симптомов и быстрого роста опухоли, что делает современные подходы к скринингу неэффективными при диагностике пациентов на ранних стадиях заболевания.

В соответствии с критериями Veteran Affairs (США), мелкоклеточный рак легкого обычно подразделяется на локализованный и обширный.

Обширная (поздняя) стадия заболевания присутствует примерно у 65% больных еще на момент постановки диагноза.

Терапевтические возможности при МРЛ ограничены.

Хирургия в виде лобэктомии является потенциальным вариантом для заболевания на стадии TNM I (T1-2N0M0) без вовлечения средостения или надключичной зоны.

Стандартная химиотерапия первой линии представляет собой комбинацию этопозида или же иринотекана с препаратами платины. На локализованной стадии применяется одновременная или последующая лучевая терапия области грудной клетки и средостения.

Если был достигнут полный ответ на терапию, показано профилактическое облучение головного мозга (ПОМ), чтобы предотвратить развитие метастазов в мозг.

На стадии обширного заболевания химиотерапия является главным методом терапии МРЛ первой линии. Однако роль облучения грудной клетки и ПОМ в настоящее время является спорной и неоднозначной для западных специалистов.

Медиана общей выживаемости (МВ) для пациентов с обширным мелкоклеточным раком легкого, получавших стандартную химиотерапию первой линии, составляет 10 месяцев.

МРЛ обычно чувствителен к первоначальному лечению, однако у большинства пациентов развивается рецидив заболевания, часто с дополнительными участками метастазирования.

К сожалению, очень немногие препараты признаны эффективными для терапии второй линии. Топотекан является стандартным препаратом второго ряда, но он не используется для пациентов отчасти из-за скромной эффективности и высокой гематологической токсичности.

Общая выживаемость (ОВ) пациентов, получавших топотекан, составляет всего 26 недель против 14 недель для пациентов, получавших оптимальную поддерживающую терапию.

В результате продолжающегося поиска новых схем терапии были предложены схемы с различными цитотоксическими препаратами, включая паклитаксел, доцетаксел, гемцитабин и винорелбин. Все они продемонстрировали скромные клинические результаты.

В последние годы таргетная терапия и иммунотерапия также активно испытывались, что вызывало множество разочарований и некоторые обнадеживающие результаты.

Здесь мы рассмотрим результаты клинических испытаний новых методов лечения мелкоклеточного рака легких с акцентом на многообещающие препараты.

Химиотерапия мелкоклеточного рака легкого

В сегодняшнем обзоре вы встретите уже знакомые наименования и экспериментальные препараты, которые пока не встречаются в клинической практике.

Метрономная химиотерапия

Метрономные схемы химиотерапии в последние годы приковывают повышенное внимание.

Метрономную схему химиотерапии цисплатином, этопозидом и иринотеканом сравнивали с одноэтапным топотеканом в чувствительной рецидивирующем МРЛ (JCOG0605) у японских пациентов. В это исследование были включены 180 пациентов, рандомизированных 1:1 между контрольной или метрономной схемой.

Общая выживаемость пациентов, получавших трехкомпонентную метрономную химиотерапию, была значительно выше, чем у пациентов, получавших только топотекан (18,2 против 12,5 месяцев; ОШ 0,67, р=0,0079). Этот очень положительный результат представляет собой важный прорыв в терапии второй линии.

Однако токсичность метрономной схемы с тремя препаратами нельзя игнорировать.

Вопрос о том, может ли метрономная химиотерапия быть вариантом терапии второй линии в будущем еще предстоит изучить и проверить на дополнительных группах пациентов.

Лурбинектедин

Лурбинектин является ингибитором РНК-полимеразы II, которая обычно демонстрирует повышенную активности при МРЛ и отвечает за чрезмерную транскрипцию клеток рака.

Ожидается, что экспериментальный препарат лурбинектедин уменьшит пролиферацию опухолевых клеток, прежде всего, за счет ингибирования митоза.

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) дало лурбинектедину (PM1183) статус орфанного препарата для лечения МРЛ. Данное решение было основано на многоцентровом исследовании фазы II (NCT02454972), оценивавшего эффективность у 68 пациентов с рецидивирующим МРЛ.

Из 61 пациента, которые вошли в итоговый аналог, частота ответа составила 39,3%, причем у семи пациентов заболевание оставалось стабильным в течение более 4 месяцев после терапии, а медиана общей выживаемости составляла около 11,8 месяца.

Наиболее частым побочным эффектом была миелосупрессия: 44% нейтропения степени (G) 3/4, 12% фебрильная нейтропения и 8% тромбоцитопения степени 3/4. Из-за этих побочных эффектов 8 пациентов нуждались в прерывании курса, а у 10 пациентов дозу пришлось уменьшить из-за нейпропении степени G 4.

Авторы продолжающегося исследования фазы III по лурбинектину + доксорубицин против топотекана завершили сбор данных и должны опубликовать дополнительные доказательства в поддержку эффективности этого агента при МРЛ.

Иммунотерапия мелкоклеточного рака легкого

Современный арсенал иммунотерапии МРЛ включает давно известные препараты ипилимумаб, атезолизумаб, пембролизумаб, ниволумаб, а также дурвалумаб.

Ипилимумаб

Антиген-4 цитотоксических Т-лимфоцитов (CTLA-4) является негативным регулятором фазы прайминга активации Т-клеток и подтвержденной мишенью для противоопухолевой терапии.

Ипилимумаб — человеческое моноклональное антитело против CTLA-4, которое блокирует CTLA-4 и его лиганды (CD80/CD86), способствуя активации и пролиферации Т-клеток.

В ранних клинических исследованиях ипилимумаб продемонстрировал длительное ингибирование многочисленных типов опухолей.

На основании данных предыдущих исследований в нового исследования II фазы оценена безопасность и эффективность ипилимумаба в сочетании с карбоплатином и этопозидом в качестве химиотерапии первой линии при обширном мелкоклеточном раке легкого.

В последнем проекте приняли участие 42 пациента, и 72,4% из них достигли объективного ответа, в то время как 84,8% достигли объективного ответа, связанного с иммунитетом.

Медиана выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП) составляла 6,9 месяца (95% ДИ 5,5–7,9), а медиана связанной с иммунитетом ВБП 7,3 месяца (95% ДИ 5,5–8,8).

Медиана общей выживаемости составила 17 месяцев (95% ДИ 7,9–24,3). Как минимум одно токсическое явление 3 степени и выше развилось у 35 из 39 пациентов (89,7%), причем у 27 пациентов (69,2%) это было связано с ипилимумабом.

Кроме того, пять случаев смерти были связаны с применением ипилимумаба.

Токсичность 3 степени и выше была связана, главным образом, с неврологическими побочными реакциями (10,3%), диареей (48,7%), снижением количества нейтрофилов (23,1%), анемией (15,4%), инфекцией (28,2%) и сепсисом (10,3%).

Другое исследование II фазы было проведено для изучения эффективности ипилимумаба в комбинации с паклитакселом и карбоплатином. В нем приняли участие 130 пациентов, и 128 пациентов прошли лечение до конечной точки проекта.

Пациенты были рандомизированы в соотношении 1: 1: 1 на следующие группы:

• паклитаксел + карбоплатин + плацебо (контроль)
• плацебо + паклитаксел + карбоплатин (после ипилимумаба)
• ипилимумаб + паклитаксел + карбоплатин с последующим приемом плацебо + паклитаксела + карбоплатина (одновременный прием ипилимумаба).

Лучший коэффициент ответа при контрольном, одновременном и поэтапном лечении ипилимумабом составил 49%, 32% и 57% соответственно, в то время как связанный с иммунитетом коэффициент ответа был 53%, 49% и 71% соответственно.

Показатель ВБП контрольного, одновременного и поэтапного ипилимумаба составляла 5,2, 3,9 и 5,2 месяца соответственно, а связанный с иммунитетом ВБП составлял 5,3, 5,7 или 6,4 месяца (ОШ=0,75 и 0,64; р=0,11 и 0,03) соответственно.

Медиана общей выживаемости для этих трех групп составляла 9,9, 9,1 и 12,9 месяцев (ОШ=0,95 и 0,75; р=0,41 и 0,13) соответственно.

Связанные с лечением токсические явления степени 3/4 чаще наблюдались в группах, получавших ипилимумаб (43% и 50%), чем в контрольной группе (30%).

Токсические явления 3 степени и выше в основном были представлены повышением АЛТ (18%) и АСТ (13%) против слабости (12%), артралгии (10%), диареи (10%), нейтропении (10%) и анемии (10%) во второй группе.

Результаты этих клинических исследований фазы II показали, что комбинация ипилимумаба с цитотоксическлй химиотерапией может улучшить результаты лечения обширного МРЛ.

Было проведено подтверждающее клиническое исследование III фазы ипилимумаба, этопозида и препаратов платины по сравнению с плацебо, этопозидом и платиной.

В проекте было зарегистрировано 1132 пациента, 954 получили полный курс препаратов.

Наилучший коэффициент ответа был идентичен в обеих группах — 62%. Медианная выживаемость без прогрессирования болезни составила 4,6 месяца в группе, получавшей ипилимумаб, по сравнению с 4,4 месяцами в группе плацебо (ОШ 0,85; р=0,016).

Тем не менее, не было значительной разницы в медианной ОВ между двумя группами: 11,0 против 10,9 месяцев (ОШ 0,94; р=0,38) для групп ипилимумаба и плацебо соответственно.

Частота и степень выраженности побочных эффектов, связанных с лечением, были одинаковыми в обеих группах, за исключением диареи, сыпи и колита, которые чаще встречались при комбинации химиотерапия + ипилимумаб.

Пять связанных с лечением смертей произошли в группе пациентов на химиотерапии + ипилимумаб, еще два случая отмечены в группе на химиотерапии + плацебо.

Токсические явления 3 степени или выше были представлены преимущественно нейтропенией (24%) и анемией (11%) против нейтропении (14%) во второй группе.

Атезолизумаб

Атезолизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, которое нацелено на запрограммированный лиганд смерти (PD-L1), ингибирующий лиганд, который подавляет активацию и пролиферацию Т-лимфоцитов путем связывания с рецептором PD-1.

В клиническом исследования фазы I установлено, что монотерапия атезолизумабом дает приемлемые побочные эффекты с многообещающей длительностью ответа у пациентов с рецидивом мелкоклеточного рака легкого.

Исследование III фазы Impower133, в котором оценивали комбинацию атезолизумаба с этопозидом и карбоплатином в сравнении с плацебо и комбинацией препаратов платины у пациентов с обширным заболеванием, не получавших ранее лечение.

Пациенты без прогрессирования заболевания в конце четырех циклов комбинированной терапии продолжали получать поддерживающий атезолизумаб или плацебо. Всего было зарегистрировано 403 участника, которые были рандомизированы либо в группу атезолизумаба, либо в группу плацебо в соотношении 1: 1.

Частота объективного ответа составил 60,2% с атезолизумабом и 64,4% для группы плацебо плюс препарат платины. Медиана продолжительности жизни без прогрессирования болезни составила 5,2 и 4,3 месяца соответственно (отношение шансов 0,77; 95% доверительного интервала 0,62–0,96; р=0,02) в пользу атезолизумаба.

Медиана общей выживаемости также оказалась выше в группе атезолизумаба: 12,3 месяца против 10,3 месяца (ОШ 0,70; 95% ДИ от 0,54 до 0,91; р=0,007). Это исследование показало значительное улучшение эффективности для пациентов с обширным заболеванием, получавших атезолизумаб + стандартную схему карбоплатина и этопозида.

Наиболее частыми токсическими эффектами степени 3 или 4, связанными с экспериментальной схемой лечения, были нейтропения (22,7%) и анемия (14,1%).

Было зарегистрировано три смертельных случая (1,5%), связанных с лечением, в группе атезолизумаба (смерть была вызвана нейтропенией у одного пациента, пневмонией у второго пациента и неуточненной причиной у третьего). В группе плацебо также зарегистрировано три смерти (1,5%): один случай в результате септического шока, второй — острая сердечно-легочная недостаточность, и третий — пневмония.

Пембролизумаб

Пембролизумаб являет собой очередное гуманизированное моноклональное антитело, которое связывает рецептор PD-1, подавляя негативную передачу сигналов, вызванную взаимодействием между PD-1 и его лигандами.

KEYNOTE-028 было клиническим исследованием фазы Ib, проведенным для оценки безопасности и эффективности пембролизумаба у 24 пациентов с рецидивом мелкоклеточного рака легкого, позитивными по PD-L1.

Наиболее частыми побочными эффектами были астения, слабость и сухой кашель. Только у двух пациентов наблюдались токсические эффекты степени 3-5: один случай острого колита и один случай значительного повышения билирубина.

Объективный ответ был зафиксирован у восьми пациентов (частота ответа 33%).

В целом, KEYNOTE-028 показало, что безопасность пембролизумаба при мелкоклеточном раке легкого согласуется с данными по другим типам опухолей, а пембролизумаб обладает многообещающим противоопухолевым действием у пациентов с МРЛ.

Связанные с лечением побочные явления наблюдались у 16 из 24 пациентов (66,7%). 

В более широком исследовании II фазы испытывали пембролизумаб у группы пациентов с рецидивом МРЛ независимо от статуса PD-L1. Частота объективного ответа составила 18,7% для всей группы и 35,7% для пациентов с PD-L1-положительными опухолями.

Медиана ВБП и ОВ составила 2,0 месяца и 9,1 месяца, соответственно, для всей группы.

У PD-L1-положительных пациентов выживаемость без прогрессирования болезни составила 2,1 месяца, но общая выживаемость улучшилась до 14,6 месяца. Но у PD-L1-отрицательных пациентов ВБП и ОВ были 1,9 и 7,7 месяца соответственно.

Связанные с лечением побочные эффекты возникли у 63 пациентов (59%), в результате чего было 4 прекратили терапию, а один участник скончался в результате пневмонии.

Частота объективного ответа составляла 18,7% (20/107) в целом, 35,7% (15/42) у пациентов с PD-L1-позитивными опухолями и 6,0% (3/50) у пациентов с PD-L1-негативными опухолями.

Медиана ВБП составила 2,0 месяца для всех пациентов, 2,1 месяца для пациентов с PD-L1-позитивными опухолями и 1,9 месяца для пациентов с PD-L1-негативными опухолями.

Самые последние данные KEYNOTE-028 и KEYNOTE-158 были обнародованы на Ежегодном собрании Американской ассоциации по исследованию рака AACR 2019.

В объединенном анализе 83 пациента были допущены к анализу эффективности — частота объективного ответа в итоге составила 19,3%, включая 2 полных и 14 частичных ответов.

Средняя продолжительность ответа на терапию не была установлена в этом анализе. Из 16 пациентов, наблюдаемых длительный период, у 9 ответ сохранялся не менее 18 месяцев.

После медианы 7,7 месяцев наблюдения медиана выживаемости без прогрессирования заболевания составила 2 месяца, а медиана общей выживаемости — 7,7 месяца. Через 12 месяцев ВБП и ОВ были 17% и 34%, а через 24 месяца — 13% и 21% соответственно.

Пембролизумаб также рассматривался в качестве поддерживающей терапии для пациентов с обширным мелкоклеточным раком легкого, который не прогрессировал после первого курса химиотерапии. В этом исследовании приняли участие 45 пациентов, 5 из которых достигли объективного ответа с частотой 11,1%.

Медиана ВБП была удивительно короткой — всего 1,4 месяца, а ОВ — 9,6 месяца.

В целом, пембролизумаб продемонстрировал многообещающую эффективность при рецидивирующем МРЛ, особенно у пациентов с PD-L1-позитивными опухолями.

Наиболее частыми побочными эффектами были слабость, тошнота, кашель и одышка. У одного пациента наблюдалась атриовентрикулярная блокада, а у одного в результате лечения развился сахарный диабет 1 типа.

Ниволумаб

Ниволумаб является полностью гуманизированным антителом к ингибитору контрольной точки PD-1 с доказанной безопасностью и эффективностью у пациентов с МРЛ.

Доклинические данные свидетельствуют об улучшении противоопухолевой активности для комбинированных антител против PD-1 и CTLA-4, а комбинация ниволумаба и ипилимумаба продемонстрировала длительные ответы при нескольких типах опухолей.

Проект CheckMate-032 был первоначально разработан как исследование I / II фазы для оценки безопасности и эффективности ниволумаба для монотерапии или в сочетании с ипилимумабом при нескольких типах опухолей.

Всего было зарегистрировано 216 пациентов, и 213 полностью прошли лечение. Пациенты с МРЛ, которые раньше не проходили химиотерапию на основе платины, получали ниволумаб с одним агентом или комбинацией различных доз ниволумаба и ипилимумаба

Частота объективного ответа достигла 10% для ниволумаба, вводимого в монотерапии в дозе 3 мг/кг, тогда как для новой комбинации ниволумаб (1мг/кг) + ипилимумаб (3 мг/кг) частота объективного ответа составила 23%. При использовании комбинации ниволумаб (3 мг/кг) + ипилимумаб (1 мг/кг) объективный ответ отмечен только у 19%.

Медиана выживаемости без прогрессирования болезни составляла 1,4, 2,6 и 1,4 месяца соответственно. Аналогичным образом, ОВ достигла 4,4, 7,7 и 6,0 месяцев соответственно.

Что касается безопасности лечения, наиболее частыми побочными эффектами 3-4 степени оказались повышение уровня липазы и диарея. У более чем 10% участников не наблюдалось никаких побочных явлений 3–5 степени, связанных с лечением.

Результаты расширенной когорты пациентов с рецидивом заболевания, получавших ниволумаб (1 мг/кг) с или без ипилимумаба (3 мг/кг), показали значительную эффективность препаратов в контексте этой неудовлетворенной потребности у рецидивирующих пациентов.

Это привело к включению этого режима в руководство по лечению мелкоклеточного рака легкого в США и разрешению FDA монотерапии ниволумабом в качестве монотерапии.

Дурвалумаб

Дурвалумаб — еще одно гуманизированное моноклональное антитело, нацеленное на запрограммированный лиганд смерти 1 (PD-L1). За все время накоплен незначительный объем клинических исследований дурвалумаба при МРЛ.

В 2017 году было проведено исследование фазы I для оценки безопасности и клинической активности дурвалумаба в сочетании с тремелимумабом при мелкоклеточном раке легкого при обширном заболевании.

В этом исследовании 30 пациентов в расширенной фазе получали лечение, а 20 пациентов сообщили о более чем одном методе лечения.

Самыми частыми побочными явлениями были слабость (n=7) и зуд (n=7). Семь пациентов испытали токсические эффекты 3-4 степени, связанные с экспериментальным препаратом. Ни один пациент не прекратил терапию из-за побочных явлений, не было отмечено связанных с лечением смертельных случаев.

Частота объективного ответа составила 13,3% (2 полный, 2 частичный), включая троих пациентов, устойчивых к препаратам платины.

Медиана выживаемости без прогрессирования болезни составила 1,8 месяца (95% ДИ 1,0–1,9), медиана общей выживаемости составила 7,9 месяца (95% ДИ 3,2–15,8), а 12-месячный порог перешагнули 41,7% пациентов (95% ДИ 23,3–59,2).

Данное исследование указывает, что дурвалумаб в комбинации с тремелимумабом имеет приемлемый профиль безопасности и многообещающую активность у пациентов с МРЛ, предварительно получавших химиотерапевтические препараты.

Ответы на терапию были длительными и наблюдались как у чувствительных к платине пациентов, так и в устойчивых к препаратам платины. Дополнительные исследования по изучению дурвалумаба при МРЛ все еще продолжаются.

Таргетная терапия мелкоклеточного рака легкого

В последние годы значительно улучшилось понимание молекулярных изменений, которые происходят при МРЛ. Ожидается, что нацеливание на эти молекулярные изменения может обеспечить клиническую пользу.

Подавление ангиогенеза путем ингибирования пути сосудистого фактора роста эндотелия (VEGF) нашло практическое применением у пациентов с мелкоклеточным раком легкого и показала определенную клиническую пользу. Изменения в репарации ДНК внутри опухолевых клеток также легли в основу изучения ингибиторов PARP.

Велипариб

Поли (АДФ-рибоза) полимераза (PARP) — это семейство ферментов, участвующих в восстановлении повреждений ДНК. Гиперэкспрессию PARP связывают с лекарственной устойчивостью рака и способностью противостоять генотоксическим стимулам.

По сравнению с нормальными эпителиальными клетками легких и другими гистологическими подтипами рака легких, фермент PARP высоко экспрессируется МРЛ.

Низкомолекулярный ингибитор PARP велипариб усиливал цитотоксический эффект стандартных химиотерапевтических агентов и облучения in vitro и in vivo доклинических моделей мелкоклеточного рака легкого.

Темозоломид (TMZ) представляет собой пероральный цитостатический алкилирующий агент, вызывающий алкилгуаниновые повреждения ДНК. Повреждения, вызванные TMZ, являются цитотоксическими и могут вызывать апоптоз раковых клеток.

Накопленные клинические данные продемонстрировали противоопухолевую активность темозоламида у пациентов с рецидивом МРЛ.

Новое исследование фазы II темозоломида в комбинации с велипарибом или плацебо продемонстрировало многообещающие возможности этой комбинированной терапии.

104 пациента были случайным образом распределены 1: 1 на пероральную терапию TMZ + велипариб или TMZ + плацебо. Частота объективного ответа оказалась выше у пациентов, получавших TMZ + велипариб, чем в группе TMZ + плацебо (39% против 14%; р=0,016).

Тем не менее, не было показано значительного улучшения медианной ВБП между группами TMZ + велипариб или TMZ + плацебо (3,8 против 2,0 месяцев; р=0,39). Общая выживаемость также существенно не отличалась (8,2 против 7,0 месяцев; р=0,50).

Интересно, что ВБП и ОВ были выше у пациентов с SLFN11-положительными опухолями при лечении TMZ + велипарибом (ВБП 5,7 против 3,6 месяцев; р=0,009; ОВ 12,2 против 7,5 месяцев; р=0,014).

Тромбоцитопения степени 3/4 и нейтропения чаще встречались при использовании комбинации TMZ + велипариб (50% против 9% и 31% против 7% соответственно).

Исследование фазы II, оценивающее комбинацию велипариба или плацебо с цисплатином и этопозидом у терапевтически наивных пациентов с обширным заболевание, также показало умеренную клиническую эффективность.

В общей сложности 128 пациентов были распределены на группы 1: 1 для приема цисплатина и этопозида вместе с велипарибом или плацебо.

Частота объективного ответа составила 71,9% против 65,6% для группы велипариба и плацебо соответственно. Медиана ВБП 6,1 и 5,5 месяцев соответственно, а медиана ОВ достигла — 10,3 против 8,9 месяцев.

Следующие явления гематологической токсичности были более частыми в группе CE + велипариб, чем в CE + плацебо: лимфопения CD4 (8% против 0%; р=0,06) и нейтропения (49% против 32%; р=0,08), но отклонения от курса лечения были сопоставимы.

Ровалпитузумаб тесирин

Дельта-подобный лиганд DLL3 в нормальной ткани слабо экспрессируется, но проявляет очень высокую экспрессию в опухолях нейроэндокринного происхождения, причем более 80% образцов МРЛ демонстрируют высокую экспрессию.

Конъюгат антитело-лекарственное средство, ровалпитузумаб тесирин (Rova-T) разработан для нацеливания на DLL3, экспрессируемой на клетках МРЛ и индукции гибели клеток через высвобождение его цитотоксической молекулы после вхождения в цитоплазму.

Ровалпитузумаб тесирин был испытан на 61 пациенте с рецидивирующим мелкоклеточным раком легкого. Результаты были многообещающими: 25% (15/61) пациентов достигли полной или частичной ремиссии, а 72% достигли, по крайней мере, стабилизации.

Более чем у половины была повышена экспрессия DLL3, и у 12 из этих 22 пациентов был достигнут полный или частичный ответ.

Средняя выживаемость составила 8 месяцев.

Тем не менее, более широкое исследование II фазы Rova-T в качестве терапии третьей линии при рецидивирующем мелкоклеточном раке легкого показало более скромные доказательства эффективности с частотой объективного ответа только 16%.

Наиболее частыми побочными эффектами, связанными с лечением, были:

— утомляемость (38%),
— фотосенсибилизация (36%),
— плевральный выпот (32%),
— периферические отеки (31%),
— ухудшение аппетита (30%),
— тошнота (26%),
— одышка (25%),
— тромбоцитопения (25%),
— запоры (22%),
— рвота (17%),
— анемия (17%),
— гипоальбуминемия (16%),
— кашель (16%).

В этом исследовании среди реакций степени 3 и выше чаще всего встречались тромбоцитопения (11%), фотосенсибилизация (7%) и плевральный выпот (5%).

Предварительные результаты анализа испытания фазы Rova-T по сравнению с топотеканом в терапии второй линии показали, что Rova-T не превосходит топотекан. Независимый комитет по безопасности рекомендовал досрочно прекратить исследование.

Анлотиниб

Анлотиниб (anlotinib) является пероральным ингибитором тирозиновой мультикиназы, который нацелен на рецептор фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR), рецептор фактора роста тромбоцитов (PDGFR), рецептор фактора роста фибробластов (FGFR), c-Kit и некоторые другие молекулярные мишени в клетках рака.

Анлотиниб ингибирует ангиогенез опухоли, замедляя опухолевый рост. Препарат был одобрен для терапии прогрессирующего НМРЛ китайским Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (CFDA) на основе исследования ALTER 0303.

Анлотиниб в настоящее время проходит тщательное изучение в качестве варианта лечения мелкоклеточного рака легкого, саркомы мягких тканей, колоректального рака и других типов опухолей. В 2018 году были опубликованы первые результаты клинического исследования фазы II (ALTER 1202) анлотиниба в качестве терапии третьей линии МРЛ.

В рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование было включено в общей сложности 120 пациентов, которые были случайным образом распределены в соотношении 2:1 для приема анлотиниба (n=82, 12 мг один раз в день перорально, 2 недели и 1 неделя) или плацебо (n=38).

Первичной конечной точкой исследования являлась выживаемость без прогрессирования болезни, вторичными конечными точками были общая выживаемость, частота объективного ответа, частота контроля заболеваний (DCR), качество жизни и безопасность.

Медиана ВБП составила 4,3 месяца в группе анлотиниба против 0,7 месяца в группе плацебо (ОШ=0,19, р<0,0001). Медиана общей выживаемость составляла 7,3 месяца и 4,9 месяца для групп анлотиниба и плацебо соответственно. DCR также оказалась выше для группы анлотиниба — 71,6% против 13,2% в группе плацебо.

Наблюдаемый профиль токсичности в этом исследовании был аналогичен предыдущему исследованию анлотиниба при НМРЛ. Побочные реакции степени 3-4 встречались чаще по сравнению с группой плацебо, причем кровотечения (кровохарканье) были наиболее серьезным осложнением, которое имело место у 4 участиков.

Текущие исследования по лечению мелкоклеточного рака легких

В настоящее время проводится ряд интересных клинических исследований, которые могут существенно улучшить терапию МРЛ. Например, исследование II фазы REACTION, которое рассматривает результаты пембролизумаба с применением химиотерапии и без нее.

Это также исследование III фазы CASPIAN, изучающие новые возможности терапии первой линии.

В нем сравнивается эффективность и безопасность следующих трех схем:

• дурвалумаб + тремелимумаб + цисплатин / карбоплатин + этопозид
• дурвалумаб + цисплатин / карбоплатин + этопозид
• цисплатин / карбоплатин + этопозид.

Для поддерживающей терапии после лечения первой линии организовано исследование CheckMate-451 с применением ниволумаба или комбинации ниволумаб + ипилимумаб в сравнении с применением плацебо.

Это исследование в настоящее время прекратило набор, а компания-организатор Бристоль-Майерс Сквибб объявил, что CheckMate-451 не достиг своей основной конечной точки ОВ.

Для рецидивирующего мелкоклеточного рака легкого исследование CheckMate-331 сравнивало ниволумаб против топотекана или амрубицина (amrubicin). Бристоль-Майерс Сквибб также объявил, что это исследование фазы III не смогло достичь своей основной конечной точки ОВ.

Это не единственный проект, посвященный лечению рецидивирующего МРЛ. Проект Winship3112-15 сравнивает тремелимумаб и дурвалумаб с лучевой терапии и без таковой, исследование AFT-17 изучает пембролизумаб и топотекан, а CA001-030 является исследованием I / II фазы препарата BMS-986012 при рецидиве МРЛ.

Кроме того, MEDIOLA — это исследование I / II фазы дурвалумаба в комбинации с олапарибом при запущенных солидных опухолях, включая мелкоклеточный рак легкого.

Выводы и ожидания

Иммунотерапия сейчас является наиболее перспективным методом лечения МРЛ.

На основании результатов клинического исследования CheckMate-032 ниволумаб одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) для рецидивирующего МРЛ, что делает его первой признанной в США иммунотерапией МРЛ третьей линии.

Атезолизумаб в сочетании с химиотерапией в качестве терапии первой линии также продемонстрировал достаточную эффективность в исследовании IMpower133.

Это первое за 30 лет исследование III фазы, в котором было достигнуто улучшение общей выживаемости для обширного мелкоклеточного рака легкого.

Несмотря на то, что иммунотерапия стала основным компонентом лечения МРЛ, все еще существует множество проблем, в том числе эффективность, которая является скромной и ограничена небольшим процентом пациентов.

Определение прогностических биомаркеров для выбора подгруппы пациентов, способных получить выгоду из этой терапии — главная область научного интереса на сегодня.

Иммунотерапия в сочетании с лучевой терапией представляет собой новый метод лечения мелкоклеточного рака легкого.

Исследование PACIFIC при НМРЛ продемонстрировало, что ВБП и ОВ значительно увеличиваются при лечении дурвалумабом по сравнению с плацебо, в особенности у пациентов с PD-L1 TC ≥ 1%. Безопасность между группами была схожей.

Поскольку МРЛ чувствителен к лучевой терапии и параллельной химиотерапии, лучевая терапия может быть стандартной терапией первой линии для ограниченной стадии болезни.

Иммунотерапия одновременно с лучевой терапией и иммунотерапией, применяемой после одновременной химиотерапии и лучевой терапии, может дополнительно улучшить частоту объективного ответа и продлить время выживания.

Хотя таргетная терапия резко изменила наш подход к лечению НМРЛ, подобные прорывы далеко не всегда были реализованы для мелкоклеточного рака легкого.

Эффективность анлотиниба при рецидивирующем МРЛ после предварительного лечения называют светом в конце туннеля, но эти первоначальные результаты требуют дальнейшей проверки, прежде чем этот агент станет стандартной опцией для пациентов.

Кроме того, изначальные планы применения конъюгата антитело-лекарственное средство, нацеленного на DLL3, в настоящее время выглядит иллюзорно перед лицом более крупных проспективных исследований, в которых не удалось воспроизвести ожидаемую эффективность Rova-T при рецидивирующем МРЛ.

Сочетание ингибиторов репарации ДНК, таких как ингибиторы PARP, с традиционными химиотерапевтическими средствами может привести к повышению эффективности, о чем свидетельствуют недавние результаты клинических исследований II фазы.

В дополнение к новым лекарствам и исследованиям, упомянутым выше, есть много новых препаратов и комбинаций, которые находятся на ранних стадиях клинической разработки.

Новые иммунные препараты можно классифицировать как ингибиторы контрольных точек (кроме ингибиторов PD-L1 / PD1), антитела против CTLA-4, агонисты «костимуляторных» рецепторов, манипуляторы Т-клеток, онколитические вирусы и методы лечения, направленные на другие типы клеток и вакцины.

Кроме того, многие лекарственные комбинации изучаются с новыми лекарственными средствами, дающими основания для дальнейших клинических испытаний при МРЛ — например, олапариб и ингибитор WEE1 AZD1775.

Учитывая, что основные препараты для иммунотерапии, таргетной терапии и химиотерапии действуют на разные мишени и клетки (см. иллюстрацию), комбинированное лечение этими препаратами может привести к более значительным терапевтическим эффектам.

Однако успех этой стратегии потребует использования новых биомаркеров для отбора пациентов, которые с наибольшей вероятностью выиграют от такой стратегии.

Ведущие зарубежные эксперты уверены, что после нескольких десятилетий отрицательных испытаний и многообещающих, но неудачных стратегий, на горизонте появляется реальная надежда для пациентов с мелкоклеточным раком легкого.

Видео: исследования, стандарты и препараты для лечения мелкоклеточного рака легкого

Константин Моканов: магистр фармации и профессиональный медицинский переводчик

Источник: medbe.ru

категория: медицина

Добавить комментарий